深度解读：B细胞的发育与成熟
B淋巴细胞简称B细胞，是由骨髓中的造血干细胞(HSCs)分化发育而来。随后，通过抗原刺激，B细胞在外周淋巴器官中成熟。与T淋巴细胞相比，它的体积略大。B淋巴细胞受抗原刺激后，会增殖分化出大量浆细胞。浆细胞可合成和分泌抗体并在血液中循环。大部分发挥效应功能的B细胞在体内存活的时间较短，仅数天至数周，但其记忆细胞在体内可长期存在。
PBMC中的B细胞约占10%-15%，脾脏中约占50%，淋巴结中约占25%。CD19可以作为B细胞整体的标志物，该marker仅在最终的浆细胞阶段丢失。
HSCs可分化为多能祖细胞(MPPs)。常见的髓系祖细胞(CMPs)的形成需要高水平的C/EBPα和PU.1表达。CMPs通过高表达PU.1发展为粒-单核细胞祖细胞(GMPs)，通过GATA1表达发展为巨核红系祖细胞(MEP)。CMPs是单核细胞、树突状细胞(DC)和中性粒细胞的祖细胞，而GMPs发育成巨核细胞和红细胞。E2A、FLT3、EBF1、Ikaros可引导MPPs向淋巴诱导的多能祖细胞(LMPPs)方向发展。LMPPs通过E2A、IL-7R和CXCR4的协同作用形成共同淋巴祖细胞(CLPs)。CLPs可产生T细胞、NK细胞、B细胞和先天淋巴样细胞。
下图展示了小鼠和人类B细胞前体阶段的标志物异同。B淋巴细胞生成的阶段由不同的基因信号来定义，然而，流式细胞术仍然是识别早期B细胞的最常见的方法。根据CD220、CD43、BP-1和CD24等表面标志的表达，将小鼠B淋巴细胞增殖分为多个部分，即“Hardy’s fractions”。从CLP阶段开始定义七个主要亚群的关键标记，包括CD10、CD38、胞浆CD79a(cyCD79a；Igα)、CD19、cyIgM、cyCD179a(VpreB)和表面IgM(sIgM)。
其中，一些分子在人鼠B细胞发育中表现出不同。比如CD19和CD25。在人类中，CD19在CLP发育的早期阶段（early pro-B）就已经开始表达，但小鼠细胞直到pro-B阶段才出现。CD19是B细胞的特异性抗原分子，参与B细胞增殖、分化、活化、产生抗体，这种差异可能会轻微影响发育进程。人类B细胞上CD25表达水平非常低，而小鼠B细胞在发育后期明显表达。CD25是IL-2Rα链，虽然IL-2对B细胞增殖不是必须的，但面对IL-2的刺激下人和鼠B细胞可能有不同表现。
B细胞发育过程依赖转录因子(TF)协调。如Ikaros、E2A、EBF1、PAX-5和Aiolos等TF的及时和协调表达确保了功能发育和预防血液系统恶性肿瘤。
Ikaros（IKZF1编码）
Ikaros(由IKZF1编码)在骨髓中的B淋巴细胞生成中表达，从小鼠和人类的早期祖细胞阶段开始。Ikaros是Ikaros蛋白家族(Ikaros、Aiolos、Helios、Pegasus和Eos)的成员，该家族在其N-末端包含锌指结构域，使得能够与DNA结合，在C-末端使得能够与该家族的其他成员同二聚化和异二聚化。Ikaros已被确定为鼠和人B淋巴细胞生成过程中的关键蛋白，其突变或过表达会损害淋巴和/或早期B细胞发育。
E2A（Tcf3编码）/EBF1（Ebf1编码）
E2A蛋白，即E12和E47(由Tcf3编码)以及EBF1(由Ebf1编码)是早期B细胞发育的重要调节因子，是早期B细胞发育中建立染色质结构和激活B细胞特异性基因。
PAX5
PAX5促进关键基因（Cd19、Cd79a、Ikzf3）表达，抑制祖细胞和骨髓细胞基因（Flt3、Csfr1）基因表达，是维持B细胞命运必需的TF。
Aiolos（IKZF3编码）
Ikaros家族成员，调节大pre-B到小pre-B发育过程中的BCR增殖信号。
细胞因子和趋化因子信号的改变导致小鼠和人类异常的早期B细胞发育和白血病发生。
B细胞的活化分为两种情况，即T细胞依赖性活化和T细胞非依赖性活化。B细胞通过抗原内吞和MHCII呈递，并被CD4 T细胞识别。B细胞通过表面的CD40受体与CD40L配体结合，从而分化记忆细胞和浆细胞，此即T细胞依赖性活化；另一种情况下，B细胞被细菌的脂多糖或DNA片段等刺激，通过细胞表面的TLR受体提供第二信号并直接活化，在不生成记忆B细胞的情况下产生强烈的抗体反应，此即T细胞非依赖性活化。
左：T细胞非依赖性活化；右：T细胞依赖性活化
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