热点盘点 | NK细胞抗肿瘤重要靶点
免疫疗法激活免疫系统，以靶向并摧毁致病细胞或分子。免疫疗法包括单抗、免疫检查点抑制物(ICHI)、非特异性免疫刺激、癌症疫苗和过继细胞疗法(ACT)。
NK 细胞是细胞毒性淋巴细胞，可以通过非 MHC 限制的作用快速杀死许多附近的癌细胞。NK 细胞主要通过脱颗粒和与死亡受体结合来杀死靶细胞。此外，活化的 NK 细胞会分泌多种炎症细胞因子。
NK细胞免疫疗法的好处是可以使用患者或捐赠者的NK细胞来检测和消除癌细胞。这种方法在治疗白血病和淋巴瘤等血液恶性肿瘤方面显示出有希望的结果。在癌症免疫治疗中利用 NK 细胞的另一种技术是结合抗体。通过与癌细胞表面产生的特定抗原结合，单克隆抗体引导 NK 细胞到达肿瘤部位。此外，NK 细胞免疫疗法可以与其他癌症治疗相结合，例如化疗或 ICHI。
NK细胞表面表达多种受体，调节其发育、耐受和激活。NK细胞可被细胞因子和基因工程等激活剂诱导。NK细胞可通过放射、化疗、PTT和NPs对肿瘤增敏。
在肿瘤微环境（TME）中，NK细胞激活受体如IL-2/15R、TLR4和NKGD主要刺激ERK、PI3K和JAK1/STAT3等下游信号通路，导致细胞因子的产生和生存受益。另一方面，NK细胞抑制受体激活SHIP或PTEN，从而抑制下游信号转导，最终抑制NK细胞的细胞毒活性。
NK细胞免疫治疗的方法
1
NK细胞的体外培养。NK细胞可以从不同的来源获得，如患者的自体或同种异体供者的PBMC，并在细胞因子的作用下进行扩增和激活。来自供者脐带的NK细胞可以分化和扩增。可以使用CRISPR等方法对IPSC-NK细胞进行基因工程，以精确敲除或删除特定基因，从而对不同的靶细胞表现出细胞毒作用。NK-92等NK细胞系可扩增以满足治疗需要。
2
用细胞因子和趋化因子诱导NK细胞活化，阻断检查点抑制剂，诱导NK细胞激活受体，以及CAR-NK途径，可提高体内NK细胞的杀瘤能力。
NK免疫治疗的三种策略
NK细胞 ADCC利用单抗(mAbs)靶向肿瘤细胞，并通过CD16a Fc受体激活NK细胞。然而，CD16a基因的多态性可降低NK 细胞ADCC的疗效，导致mAbs结合率降低。相比之下，CAR-NK疗法避免了与CD16a基因多态相关的问题，但在NK细胞的遗传操作方面存在困难。另一方面，NK细胞接合器(NKCEs)为基于NK细胞的癌症免疫治疗提供了平衡的概况和成本效益高的解决方案。
NK细胞抗肿瘤17个靶点
不同的受体作为NKCE靶点具有明显的优势和局限性。CD16a具有较强的激活强度，但在活化的NK细胞中表达下调。细胞因子IL-15和IL-2能显著增强NK细胞的活性，但需要特异性地递送到NK细胞，而NKCEs可以促进这一过程。NKp30和NKp46在活化的NK细胞上有结构性的表达，这使得NKCE具有更长的作用时间，但它们可能需要一个共激活受体来增强NK的激活。
NKG2D NKCE具有募集CD8+T细胞的潜能，从而进一步增强肿瘤细胞的杀伤作用。此外，免疫检查点受体如PD-1、TIGIT或CD96等对NK细胞的阻断可使NK细胞从衰竭中恢复过来，但免疫检查点阻断策略不能直接激活NK细胞。
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参考文献
1.Zhang M, Lam K-P and Xu S (2023) Natural Killer Cell Engagers (NKCEs): a new frontier in cancer immunotherapy. Front. Immunol. 14:1207276. doi: 10.3389/fimmu.2023.1207276
2.Virender Kumar, Ram I. Mahato,Natural killer cells for pancreatic cancer immunotherapy: Role of nanoparticles,Cancer Letters,Volume579,2023.https://doi.org/10.1016/j.canlet.2023.216462.
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