免疫新宠 | T细胞耗竭(2)：“要死不活”与“起死回生”

T细胞耗竭(T Cell Exhaustion，Tex)是免疫系统在应对长期抗原暴露时的一种特殊状态。

简单来说，当我们的身体长时间受到某种抗原（如病毒、细菌或肿瘤）的刺激时，T细胞就会逐渐失去它们原有的效应功能，记忆T细胞特征也开始缺失，这个过程就是T细胞耗竭。

T细胞耗竭在肿瘤免疫、感染免疫、自身免疫都发挥着重要作用。对其的研究是多种疫苗、靶向治疗药物干预中的攻坚重点，一直以来也都是基金资助、临床研究、药物研发上市的多重热点。

免疫顶刊对于T细胞耗竭这个方向也是青睐有加，大家可以重点关注一下，毕竟咱们跟着大佬走还是比较容易拿捏热点的！

耗竭T细胞是T细胞分化的独特细胞系，来源于CD127⁺记忆前体细胞，在表型和机制上与其他T细胞功能障碍（如无能anergy和衰老senescence）不同。感染后，naive T细胞被抗原、共刺激（co-stimulation）和炎症激活，它们呈指数级增殖，形成效应群体。

大多数表达KLRG1的效应CD8⁺T细胞在收缩期死亡，但保留CD127表达的效应CD8⁺T细胞群体可以产生memory或exhausted CD8⁺T细胞。

T细胞“要死不活”与“起死回生”这两个表述，实际上形象地描绘了T细胞耗竭及其可能逆转的过程。因此，深入研究T细胞耗竭的四个阶段及其涉及的转录因子，对于开发新的免疫治疗策略，逆转免疫耗竭状态，具有极其重要的意义。

接下来，我们将进一步探讨T细胞耗竭的分子机制及其在临床治疗中的潜在应用。

耗竭性T细胞的演变过程细分为四个不同阶段。每个阶段涉及的转录因子，如TCF-1、TOX和T-bet，这些转录因子在T细胞耗竭过程中发挥着关键作用。

Tex^term上调了抑制性受体（Pdcd1、Lag3、Tigit、Cd244）和与末端耗竭相关的分子（Entpd1、Cd101、Cd38）等。此外，Tex^term还显示出TCR信号传导的迹象，包括Zap70、Nfatc1的高表达以及钙流入通路的富集。值得注意的是，尽管所有Tex亚群都表达Tox基因，但Tex^term细胞中的表达水平最高。

T细胞耗竭由多种因素驱动，最显著的是慢性TCR刺激，以及微环境中细胞因子的存在，包括IL-10、IL-35、IL-6和IL-27，以及微环境改变，如营养供应减少和缺氧。耗竭的T细胞具有几个关键特征，包括效应功能受损、细胞因子产生减少、增殖能力有限、细胞毒性降低、抑制性受体持续高表达、代谢改变以及转录和表观遗传编程的变化。

未受刺激的抗原特异性CD8⁺T细胞在免疫挑战下被激活，并发展成效应细胞，进而沿着多种途径分化。在急性感染中，激活的CD8⁺T细胞可以分化为记忆前体细胞或短寿命效应细胞（SLECs）。

SLECs的特征是高表达TBET、BLIMP1和KLRG1，而IL7rα表达较低。相比之下，记忆前体（Mem Pre）细胞表达TCF1、EOMES和IL7rα。有效的CD8⁺T细胞反应会促进病原体清除，从而导致抗原负荷减少。随着免疫挑战的解决，SLECs通过凋亡被消除，而记忆前体细胞存活并形成长寿记忆库。在再次受到挑战时，记忆细胞会迅速分化为效应细胞，迅速清除感染，同时自我更新以维持记忆种群。相反，在慢性感染期间，CD8⁺T细胞分化为Tex前体（Tex Pre）细胞群，其特征是表达TCF1、EOMES和TOX。

随着细胞不断受到挑战，它们会进展为具有自我更新能力和产生中间耗竭（Tex Int）细胞能力的Tex祖细胞（Tex Prog）亚群。Tex Int细胞失去TCF1的表达，并最终分化为终末耗竭（Tex Term）细胞，这些细胞细胞因子产生能力较差，抑制性受体表达较高。

T细胞衰竭发展的三信号模型。病毒或肿瘤产生的持久抗原（信号1）驱动T细胞的过度激活，最终导致T细胞上多个抑制性受体和抗原呈递细胞（APCs）、病毒感染细胞和肿瘤上其配体的持续共表达。抑制性受体向T细胞提供负性共刺激信号（信号2），阻止T细胞产生最佳效应反应，导致T细胞无法产生强烈的免疫反应。为了应对持久抗原，病毒感染细胞、免疫调节细胞、APCs和肿瘤通过产生促炎细胞因子（如IFN-α/β）和抑制性细胞因子（如IL-10或TGF-β）（信号3），直接或间接地在T细胞上引发负性调节信号，进一步促进耗竭。