NF-κB信号通路研究：新见解和实际应用【建议收藏】

NF-κB信号通路

NF-κB信号通路是一个复杂而精细的系统，其关键组件包括受体、受体近端信号衔接蛋白、IκB激酶复合物、IκB蛋白以及NF-κB二聚体。当细胞遭遇来自胞内或胞外的各种刺激时，这一信号通路便被激活。在这一过程中，IκB激酶扮演着关键角色，其活化导致IκB蛋白发生磷酸化和泛素化，进而使得IκB蛋白降解。随着IκB蛋白的降解，NF-κB二聚体得以释放，并经历一系列的翻译后修饰作用，进一步增强其活性。最终，这些活跃的NF-κB二聚体转移至细胞核内，与特定的目的基因结合，从而启动或促进这些基因的转录过程。

NF-κB在细胞因子所触发的基因表达过程中发挥着至关重要的调控作用。它精确地调节着那些编码急性期反应蛋白、细胞因子、细胞粘附分子、免疫调节分子、病毒瘤基因、生长因子以及转录和生长调控因子等关键基因的表达。

通过这种广泛的基因表达调控，NF-κB深度参与到免疫反应、炎症反应、细胞凋亡以及肿瘤发生等众多生物进程中，为生物体的正常运作与健康维护发挥着不可或缺的作用。

本篇关键词：NF-κB

NF-κB信号通路家族

哺乳动物NF-κB转录因子家族由5个成员组成，分别是NF-κB1 (p105/p50)、NF-κB2 (p100/p52)、p65 (RELA)、V-Rel网状内皮增生病毒癌基因同源物B (RELB)和c-REL。

由于共享保守的Rel同源结构域（RHD），NF-κB转录因子家族的任何两个成员都可以形成同源或异源二聚体，它们与IκB结合并以非活性形式隔离在细胞质中，其中p65/p50是最常见的二聚化形式。几种 NF-κB 复合物类型的特定功能参与调节性T细胞的发育。RELA、RELB 和 c-REL 包含具有转录激活活性的转录激活结构域 (TAD)。虽然p50和p52不包含TAD并且它们的同源二聚体是转录抑制因子，但p50和p52与包含TAD的家族成员形成异二聚体，以进一步刺激转录或改变κB位点的特异性。

I-kappaB激酶(IKK)复合体是NF-κB信号通路的关键组成部分。IKK复合体由IKKα、IKKβ和NEMO(IKKγ)组成，其中IKKα和IKKβ是激酶，IKKγ是发挥调节功能的亚基。IKKα和IKKβ有50%的序列同源性，都包括一个氨基末端的激酶结构域，一个负责调节IKK激酶活性的螺旋-环-螺旋(HLH)，以及一个亮氨酸拉链(LZ)，介导着激酶的二聚化。

经典&非经典的NF-κB信号传导

经典的NF-κB信号通路

经典的NF-κB信号主要促进细胞存活并介导炎症和免疫反应。主要激活因子包括TNF-α、白细胞介素(IL)-1β、脂多糖(LPS)和抗原。这些激活剂将结合到细胞表面受体，并触发NF-κB信号的激活，以响应多种桥接蛋白。

经典的NF-κB信号主要由BCR、TCR、TLR、IL-1R和TNFR激活。BCR和TCR启动一个多阶段的酶促反应，激活CARMA1/BCL-10/MALT1复合物。TLR、IL-1R和TNFR主要促进TAK1/TAB复合物的激活。活化的CARMA1/BCL-10/MALT1复合物和TAK1/TAB复合物使IKKα/ IKKβ/NEMO (IKKγ)复合物磷酸化。IKKα和IKKβ磷酸化IκBα，导致其泛素化和随后的蛋白酶体降解。这导致p50/RelA的释放，它作为转录因子激活靶基因的转录。

非经典的NF-κB信号通路

大多数非经典的NF-κB受体属于TNFR超家族，并以复合物的形式结合到相应的配体上TRAF成员触发受体-配体复合物的分解，并进一步触发NIK的激活。

在非经典的NF-κB信号通路中，CD40、RANK、LT-βR和BAFF-R激活NIK，进而磷酸化IKKα，促进p100到p52的降解。p52亚基随后与RelB结合并经历核易位，促进淋巴细胞的生成、存活、成熟和粘附。

NF-κB信号通路与其他信号通路的串扰

BCR和IL-7R通过cIAP-IKK途径激活PI3K，刺激NF-κB。乙型肝炎病毒X蛋白通过NF-κB/己糖激酶2通路诱导有氧糖酵解产生乳酸，激活PI3K/AKT信号；

NF-κB抑制TNF-α-介导的JNK信号传导；

NF-κB信号的产物IL-6可激活STAT3。JAK-STAT3可作为NF-κB上游调控因子，促进NF-κB信号转导，而STAT1可抑制NF-κB介导的肿瘤细胞存活；

TAK1促进NF-κB转录活性;

Wnt/β-catenin信号通路激活细胞质中NF-κB。Dvl抑制核内NF-κB信号传导；

Notch1结合NF-κB，促进NF-κB的转录活性。

NF-κB信号通路生理学功能&病理学特征

NF-κB在细胞对细胞因子、应激、紫外线、抗原和重金属等外界刺激的反应中起着关键作用。已有研究表明，NF-κB信号参与多种生理和病理过程，包括免疫和炎症反应、细胞生存和增殖、代谢以及突触可塑性和记忆相关活动。

NF-κB信号传导支持细胞在生理环境下生存，调节炎症和对外部刺激的免疫反应，还有助于调节新陈代谢和体内平衡。NF-κb信号传导的过度激活会增加病理环境中的肿瘤恶性程度，包括血管生成、EMT、侵袭、转移和治疗抵抗。此外，NF-κB 信号传导失调可能导致炎症风暴和代谢问题。

NF-κB 在固有免疫和适应性免疫中发挥着关键作用。在固有免疫的背景下，NF-κB 促进巨噬细胞分化为M1表型。此外，NF-κB促进树突状细胞成熟和中性粒细胞募集。关于适应性免疫，NF-κB增强B细胞的激活、增殖、成熟和选择。而且，在不同细胞因子的刺激下，NF-κB可以驱动CD4 T细胞分化为各种亚型。

肿瘤的发生和进展与TME密切相关。NF-κB信号的过度激活不仅促进肿瘤细胞的存活、侵袭、转移、基因组不稳定和代谢异常，而且还重塑免疫抑制微环境，促进免疫逃逸和对免疫治疗的抵抗。

NF-κB与疾病

NF-κB在乳腺癌细胞中也上调，导致促进肿瘤生长、转移和血管生成的下游基因表达增加；

呼吸道上皮细胞中NF-κB表达升高，可加重TH2细胞相关炎症反应和气道高反应性，从而导致哮喘；

在肾脏中，活化的NF-κB促进炎症因子IL-1β和IL-18的高表达，导致肾脏炎症；

活化的NFκB促进慢性炎症、成纤维细胞样滑膜细胞增殖，从而促进滑膜组织RA的发展；

NF-κB信号与代谢性疾病、炎症存在双向关系。胰岛素抵抗、糖尿病、肥胖等代谢性疾病可通过调节氧化应激和巨噬细胞功能导致NF-κB信号过度激活和炎症；

NF-κB也促进SLE患者多克隆B细胞的活化和自身抗体的产生；

在巨噬细胞中，NF-κB活化诱导促炎细胞因子的分泌，包括TNF-α、IL-12和IL-23，这些细胞因子直接或间接参与UC中常见的粘膜组织损伤；

NF-κB调节一系列炎症介质，从而参与动脉粥样硬化过程中不同细胞命运的调控；

脑损伤后，神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞中NF-κB表达上调，导致IL-6、iNOS等炎症因子分泌增多，引发局部脑炎症。

针对人类疾病中NF-κB信号通路的策略

靶向人类疾病中NF-κB信号传导的策略，包括IKK抑制剂、单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂、核转位抑制剂、DNA结合抑制剂、TKIs、非编码RNA、免疫疗法和CAR-T等。这些策略旨在通过抑制其激活或促进其终止来调节NF-κB信号传导，从而减少炎症反应并潜在地改善患者结果。

NF-κB抑制剂广泛应用于各种临床环境，用于治疗肿瘤、糖尿病和其他疾病。这些药物通过不同的机制抑制NF-κB通路。非甾体抗炎药选择性抑制IκB抑制NF-κB的活化。Dexamethasone通过直接偶联RelA亚基抑制NF-κB，阻断其功能活性。thalidomide等IMiD药物通过抑制NF-κB下游的转录功能来发挥作用。

单克隆抗体，包括抗PD-L1、抗IL-1和抗TNF-α，阻断配体和各自受体的结合，抑制其生物学效应。蛋白酶体抑制剂包括Bortezomib，Carfilzomib，Ixazomib和 Lactacystin，其作用是阻止最终导致细胞凋亡和细胞死亡的蛋白质降解。Tacrolimus抑制钙调磷酸酶的蛋白磷酸酶活性，阻止NFAT的核易位，从而抑制T细胞的活化。IκBα超抑制因子抑制NF-κB转运进入细胞核。酪氨酸激酶抑制剂抑制细胞内酪氨酸激酶磷酸化，阻断肿瘤细胞生长。白藜芦醇、槲皮素、异硫氰酸酯等天然化合物及其衍生物通过多种机制抑制NF-κB，发挥抗肿瘤作用。针对非编码RNA的策略也在开发中，例如抗miR寡核苷酸，可用于抑制促进NF-κB信号通路的miRNA。NF-κB活化基因表达是利用肿瘤细胞中NF-κB的过度活化来治疗癌症的一种新的基因疗法。

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小结

经典的NF-κB在免疫反应中占据着举足轻重的地位，然而，长期使用NF-κB抑制剂却可能引发免疫缺陷的副作用。因此，为了避免潜在的免疫风险，建议仅在短时间内使用NF-κB抑制剂进行癌症治疗。此外，理想的NF-κB抑制剂应具备高度特异性，仅针对NF-κB通路进行精准调控，而不干扰其他信号通路的正常功能。

不仅如此，我们仍需进一步深入探索经典与非经典NF-κB如何驱动肿瘤发生的过程，并努力确定它们是否可以成为有效的治疗靶点。显然，NF-κB抑制剂在癌症治疗领域的应用仍然充满挑战，我们仍需付出更多努力来揭开其神秘面纱，为未来的癌症治疗开辟新的道路。

我们也为大家总结了

【NF-κB通路中的重要转录因子及靶点】

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参考文献

Hayden MS, West AP, Ghosh S. SnapShot: NF-kappaB signaling pathways. Cell. 2006;127(6):1286-1287. doi:10.1016/j.cell.2006.12.005

Taniguchi K, Karin M. NF-κB, inflammation, immunity and cancer: coming of age. Nat Rev Immunol. 2018 May;18(5):309-324. doi: 10.1038/nri.2017.142.

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