心脏免疫微环境：心血管疾病背后的“隐形战场”与多层攻防战

心脏免疫微环境是一个复杂的系统，涉及心脏组织内的免疫细胞、免疫分子以及它们与心脏细胞之间的相互作用。这个微环境对于维持心脏正常功能以及应对感染、损伤或疾病等各种挑战至关重要。

随着研究深入，我们对心血管疾病（CVDs）中炎症的认识不断深化——从动脉粥样硬化的炎症本质，到抗炎疗法的临床价值。近年来，单细胞组学、空间转录组学等多组学分析技术的进步，以及免疫疗法（如CAR-T细胞疗法）的发展，极大地推动了该领域的研究。现已明确，先天/适应性免疫均参与心血管疾病，涉及TLR、NOD1/2、炎性体、核酸感应、抗体及补体等多种通路。此外，免疫反应还受到多层次调控，包括表观遗传学（DNA/RNA/蛋白质）、其他关键通路、免疫细胞间及其与心血管细胞的互作。

今天这篇文章我们将简单介绍一下心脏免疫微环境。

生理状态下心血管系统的免疫特点

(1)心肌细胞（30％）

(2)成纤维细胞（11％）

(3)内皮细胞（45％）

(4)周细胞（Pericytes）和其它细胞（8％）

免疫细胞（6％）：巨噬细胞（静息心脏中的主要免疫细胞群）；单核细胞；树突状细胞；肥大细胞；T细胞；B细胞；自然杀伤细胞；中性粒细胞（静息、健康心脏很少，但在受伤时被募集）。

在心血管系统的免疫细胞中，巨噬细胞/单核细胞与B细胞占比最高，NK细胞次之。

(1)在稳定状态的成年小鼠心脏中，每毫克组织大约有10³个白细胞。静息心脏中的主要白细胞群体是F4/80⁺CD11b⁺巨噬细胞和DC，数量约为567个细胞/mg组织。

(2)存在少量B细胞、Treg细胞，数量约为41个T细胞/mg、60个Treg细胞/mg和160个B细胞/mg组织。

(3)在稳定状态下，总单核细胞约为80个/mg，其中25个为Ly6C^high经典单核细胞，50个为Ly6C^low非经典单核核细胞。

(4)在健康心脏中存在非常少的中性粒细胞（18个细胞/mg）。在心肌梗塞时，非经典型单核和中性粒细胞显著增高。

健康和缺血心脏中的心脏免疫细胞、标记物和细胞数量：

(1)组织驻留型巨噬细胞（如CCR2⁻巨噬细胞）可能源于卵黄囊及胎肝祖细胞

(2)CCR2⁺巨噬细胞由外周募集单核细胞分化而来

(3)其余细胞则持续由骨髓祖细胞补充

→ 巨噬细胞

巨噬细胞吞噬细菌，清除死亡细胞，并有助于心脏节律。

(1) 稳态维持：吞噬清除病原体与凋亡细胞，抑制炎症

(2) 心律调控：通过Cx43介导的非炎症性电耦联影响心肌细胞

(3) 心脏修复：从抗炎基线状态响应性转化为促炎表型，可控清除损伤并启动修复

心脏巨噬细胞表型、标记、起源和功能:

→ NK细胞

NK细胞抑制心脏纤维化并促进血管重塑。

(1) 抑制心脏纤维化：直接抑制心肌成纤维细胞胶原生成，并限制心脏组织中嗜酸性粒细胞等促纤维化细胞群的积聚；

(2) 调控炎症平衡：控制炎症程度，防止免疫细胞在心脏组织过度浸润；

(3) 促进血管重塑：经IL-2激活后，通过α4β7整合素-VCAM-1介导的冠状动脉内皮细胞粘附，由KLRG1解离N-钙黏蛋白连接，促使β-连环蛋白核转位，解除接触抑制并驱动细胞增殖，从而独立于血管新生过程实现血管重构。

→ 中性粒细胞

中性粒细胞预防慢性炎症和感染。

(1)组织监视与防御：巡逻血管内皮，识别病原体及组织损伤，预防感染并维持心脏完整性；

(2)可控活性氧（ROS）调控：常态下精准释放ROS，协同实现病原体清除与细胞修复，避免氧化应激；

(3)基质重构与血管适应：释放弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶（MMPs）等蛋白水解酶，介导细胞外基质重构；

(4)促血管生成：通过血管内皮生长因子（VEGF）促进血管新生，保障心肌组织氧供；

(5)炎症平衡调控：信号引导巨噬细胞吞噬凋亡细胞，减轻炎症并维持心脏免疫稳态。

→ DC细胞

DC呈递抗原并增强免疫耐受。

(1)抗原监测与耐受诱导：作为哨兵持续识别外来抗原及细胞异常，在预防感染的同时维持自身抗原耐受，避免自身免疫；

(2)抗原呈递：通过抗原呈递激活T细胞并启动抗炎通路，抑制可能损伤心肌的过度免疫反应；

(3)内皮稳态维护：监测内皮微环境变化，支持血管完整性，并通过清除凋亡细胞预防细胞碎片引发的炎症，维持心脏整体稳态。

→ T、B细胞

调节性T/B细胞防止过度的免疫激活，而效应性T/B细胞提供低水平的监视。

※ T细胞

(1)Tregs：分泌IL-10等抗炎因子，抑制过度免疫激活，预防自身免疫及慢性炎症

(2)效应T细胞：执行基础免疫监视，及时识别清除心血管系统内异常细胞

※ B细胞

(1) 免疫平衡：Bregs通过IL-10维持抗炎环境

(2) 病原防御：产生抗体中和血源性病原体，预防全身性感染

(3) 自身免疫控制：调控抗体多样性，限制靶向心脏组织的自身抗体

(4) 组织修复：特定亚群分泌修复因子促进心肌损伤修复

(5) 细胞协同：与巨噬细胞/T细胞互作，确保免疫反应适度且心脏保护性

心血管病生理病理过程中的免疫调节机制

心血管疾病的免疫信号通路

固有免疫系统通过TLRs、NLRs和cGAS-STING通路识别损伤相关分子模式（DAMPs）并启动炎症级联反应。TLR4被ox-LDL激活后促进内皮黏附分子表达和泡沫细胞形成，而NLRP3炎症小体在心肌细胞和巨噬细胞中通过IL-1β和IL-18加剧心肌损伤。cGAS-STING通路响应胞质DNA触发I型干扰素反应，加重心脏纤维化。补体系统活化（如C3a和C5a）进一步放大缺血再灌注损伤中的白细胞募集和组织破坏。

→ TLRs依赖性通路

※ 核心受体：TLR3/4（内体定位）

※ 衔接蛋白：TRIF→TRAF3→形成TRIF信号复合体

※ 激酶级联：TRAF3激活TBK1→抑制IKKi/NEMO→磷酸化IRF3/7

※ 核转位效应：IRF3/7二聚体入核→驱动I型IFN及ISGs表达

→ NLRs依赖性通路

※ 功能多样性：

1)调控NF-κB通路、细胞因子/趋化因子产生

2)调节MHC I/II类基因表达及Th2反应

3)组装多蛋白复合体（炎性体/PANoptosome）

※ 典型代表：

1)NOD1/2：介导心血管炎症

2)NLRP3：炎性体形成→激活Caspase→促IL-1β/IL-18成熟→诱导细胞死亡

往期链接：NF-κB信号通路研究：新见解和实际应用【建议收藏】

→ cGAS-STING通路

※ DNA识别：胞质dsDNA结合cGAS→催化合成cGAMP

※ STING转位：

1) cGAMP激活STING

2) COPII囊泡介导ER→ERGIC→高尔基体转运

※ 关键机制：GSDMB结合STING C端促进转位

※ 信号激活：STING招募TBK1→磷酸化IRF3/NF-κB→诱导I型IFN、ISGs及IL-17

→ ALRs依赖性通路

※ 结构特征：N端PYD效应域 + C端HIN200 DNA结合域

※ 核心成员：

IFI16/AIM2/IFI207：细菌/病毒DNA传感器

※ 功能机制：

1) PYD域传递下游信号

2) 关联先天免疫相关疾病发病

→ RLRs依赖性通路

※ 核心受体：RIG-I/MDA5/LGP2（胞质RNA传感器）

※ 激活机制：RNA结合→MAVS线粒体聚合→形成信号体

※ 下游效应：激活IRF3/NF-κB→诱导I型IFN及炎症因子

→ 补体系统通路

补体系统通路

※ 经典途径：先天与适应性免疫桥梁

※ 启动机制：

a. C1复合体：C1q + C1r/C1s

b. 激活方式：

1）抗体依赖：结合IgM/IgG Fc区（需≥2个恒定区）

2）抗体非依赖：直接结合CRP/DNA/附件蛋白

c. 酶解级联：

1) C1s裂解C4→C4b + C4a

2) C4b结合C2→裂解为C2a + C2b

3) 形成C3转化酶（C4b2a）→裂解C3→产生：

①C3a（过敏毒素）

②C3b（调理素/启动膜攻击复合物）

CD8⁺细胞毒性T细胞在心肌炎中导致心肌细胞凋亡，而B细胞产生的靶向心脏离子通道的自身抗体可诱发心律失常。Tregs通过抑制过度炎症发挥保护作用，但其功能失调与心力衰竭的不良重塑相关。免疫细胞与非免疫细胞（如内皮细胞和成纤维细胞）通过细胞因子分泌和细胞外基质重构的交互作用共同调控疾病进程。

→ 抗原呈递双途径机制

※ 外源性抗原：树突细胞/巨噬细胞/B细胞等专职APC → MHC II类分子呈递 → CD4⁺ Th细胞识别

※ 内源性抗原：所有有核细胞 → MHC I类分子呈递 → CD8⁺ CTL识别

→ 免疫耐受的主动维持

机体对常见无害抗原（食物蛋白/尘埃成分）及自身抗原的免疫应答受特异性抑制，此耐受机制避免有害免疫反应

→ Hippo/YAP通路

※ 核心组分：MST1/2-MAP4Ks-LATS1/2-NDR1/2-YAP/TAZ

※ 免疫调控机制：

1) 抑制I型干扰素：

YAP靶向TBK1→阻断TBK1-IRF3互作

YAP结合IRF3→抑制二聚化/核转位→减少IFN-β及ISGs

2) 协同TLR信号：

TLR下游激活Hippo通路→放大NF-κB信号

※ 功能特征：双向调节先天免疫

→ Wnt/β-catenin通路

※ 通路结构：

1) 胞外：Wnt配体（Wnt3a/Wnt1/Wnt5a）

2) 膜受体：Frizzled + LRP5/6

3) 胞质枢纽：β-catenin-GSK-3β-CK1复合体

4) 核效应：β-catenin核转位→结合TCF/LEF→激活靶基因

※ 免疫调控特性：

与TLR-NF-κB通路互作

兼具促炎/抗炎双重功能（通过NF-κB交叉调控）

往期链接：

看透一个经典信号通路：Wnt 信号转导机制/关键蛋白/通路串扰/研究思路

干货分享 | Wnt/β-catenin：热门信号通路新探索

→ JAK/STAT通路

※ 核心蛋白：

1) JAK激酶家族（JAK1/2/3, TYK2）

2) STAT转录因子（STAT1-6）

※ 级联激活机制：

1) 细胞因子结合受体→诱导寡聚化

2) JAK反式磷酸化激活→磷酸化受体胞内域

3) STAT蛋白招募→酪氨酸磷酸化→形成二聚体/四聚体

4) STAT复合物核转位→调控靶基因转录

※ 核心功能：整合IFNα/β/γ、IL-4/6/11等炎症信号，协调免疫应答

往期链接：

JAK-STAT信号通路有多重要？全面梳理：主要基因/调控机制/发展历程…

表观遗传修饰在心血管免疫调控中的核心作用

→ DNA甲基化

※ 调控巨噬细胞极化（M1→M2转化），潜在治疗动脉粥样硬化

※ DNMT1核心功能：

1) 控制胆固醇积累与脂质平衡

2) 调节巨噬细胞运动性→影响伤口愈合与趋化迁移

→ 组蛋白修饰

※ 病理影响：介导炎症、免疫细胞功能、心脏重塑及血管功能障碍

※关键机制：

1) 组蛋白乳酰化（单核细胞）：激活修复基因→促进心梗后抗炎/血管生成

2) HDAC3双向调控：

①缺失→抑制IL-4诱导极化→斑块增大

②破裂斑块中上调→与TGF-β1负相关→敲除减轻炎症

3) 乙酰转移酶途径：上调巨噬细胞NADPH氧化酶5→促动脉粥样硬化ROS产生

→ 非编码RNA（ncRNA）

※ 核心功能：调控基因表达、基因组稳定性及转录后修饰

※ 核心类型：miRNA/lncRNA/circRNA/piRNA

※ 作用机制：通过DNA/RNA/蛋白互作调节免疫细胞功能

→ mRNA修饰

※ 动态修饰：调控免疫发育与应答

※ 关键证据：

1) METTL3缺陷DC→不成熟表型→延长移植物存活

2) METTL3介导Braf m⁶A修饰→扩大巨噬炎症→加速动脉粥样硬化

3) METTL14通过FOXO1 m⁶A修饰→激活NF-κB/IL-6→加剧内皮炎症

→ 蛋白质修饰

DNA甲基化、组蛋白修饰、ncRNA及蛋白修饰构成协同调控体系，通过复杂互作决定心血管疾病进展的关键基因表达模式

心血管疾病中关键信号通路与免疫应答的整合

→ GPCR信号途径

※ 启动机制：配体结合GPCR→构象变化→激活G蛋白（Gα亚基GDP/GTP交换）

※ 特征：膜受体超家族介导的跨膜信号转导

→ GFR相关途径

※ 级联反应：

1) 生长因子（EGF/IGF等）结合酪氨酸激酶受体

2) 激活下游信号→调控细胞增殖/分化/迁移/存活

→ 氧化应激途径

※ 病理本质：ROS/RNS生成与抗氧化防御失衡

※ 损伤机制：

1) 氧化损伤蛋白质/脂质/DNA

2) 破坏细胞正常功能

→ 细胞代谢途径

※ 核心通路：

1) 能量代谢：糖酵解-柠檬酸循环-氧化磷酸化（ATP生成）

2) 生物合成：

①磷酸戊糖途径（NADPH/核糖-5-磷酸）

②脂代谢（脂肪酸→能量储存/膜合成）

调控枢纽：AMPK/mTOR感应通路→平衡能量/生长/应激响应

→ 细胞死亡途径

三大程序性死亡机制：

※ 凋亡：

内在途径（线粒体介导）

外在途径（死亡受体触发）
→ Caspase激活→DNA断裂/细胞解体

※ 坏死性凋亡：RIPK1-RIPK3-MLKL介导→细胞膜破裂

※ 自噬：自噬体包裹细胞成分→溶酶体降解→调控免疫稳态

小结

以前大家对于心脏免疫学的探究大多停留在免疫细胞表型和功能的检测，很少有人去触碰机制层面，这是因为心脏样本处理的不标准化操作以及技术手段的限制，比如流式细胞术心脏单细胞悬液制备活力不佳，不妨试试美天旎的解离试剂盒。

参考文献

END